Le “target-therapy” sono trattamenti che rappresentano una nuova importantissima frontiera in oncologia, anche nel trattamento dei tumori ginecologici.
Alla chemioterapia tradizionale si sono aggiunti trattamenti innovativi che hanno permesso di migliorare la sopravvivenza delle pazienti oncologiche. Le ricerca scientifica infatti ha permesso di studiare nuove terapie sempre più efficaci che agiscono in maniera selettiva su determinati processi cellulari.
LA CHEMIOTERAPIA
La chemioterapia rappresenta la terapia standard per diversi tipi di tumore tra cui le neoplasie ginecologiche. Il limite maggiore della chemioterapia è la mancanza di specificità. A causa del suo meccanismo d’azione la chemioterapia colpisce indistintamente tutte le cellule che si riproducono velocemente, neoplastiche e normali, causando effetti collaterali. Un ulteriore problema associato alla chemioterapia è rappresentato dalla capacità delle cellule tumorali di adattarsi a questi trattamenti sviluppando meccanismi di resistenza.
TARGET-THERAPY: COSA SONO?
Lo studio dei meccanismi molecolari che stanno alla base dello sviluppo, della crescita e della diffusione del cancro ha portato allo sviluppo di terapie mirate. “Le nuove tecniche di sequenziamento, chiamate Next Generation Sequencing (NGS), hanno permesso di identificare le alterazioni genetiche considerate “driver” o oncogeniche. Queste rappresentano alterazioni indispensabili per la crescita tumorale”, spiega il dottor Salvatore Lopez, ginecologo oncologo del team del dottor Raspagliesi. Le terapie mirate sono chiamate anche “terapie a bersaglio molecolare” o “farmaci intelligenti”. Queste infatti agiscono in maniera selettiva su determinati processi cellulari.
Il Dottor Lopez afferma: “le alterazioni genetiche possono essere quindi il bersaglio di una terapia mirata. Infatti, la condizione essenziale affinché la terapia target sia efficace è che il target individuato sia fondamentale e di vitale importanza per la cellula. Questo vuole dire che non basta che un’alterazione genetica sia presente per essere presa in considerazione come target, ma deve anche rappresentare una sorta di “interruttore” per la cellula tumorale che, se bloccato, conduce alla morte della cellula”.
TERAPIE A BERSAGLIO MOLECOLARE E CHEMIOTERAPIA: QUALI DIFFERENZE?
La terapia a bersaglio molecolare, o target-therapy, non è una forma di chemioterapia perché non è aspecifica. La chemioterapia colpisce le cellule tumorali agendo sulla loro tendenza a moltiplicarsi più di quelle normali. È per questa ragione che danneggia anche la pelle, i capelli e altri tessuti dell’organismo che sono soggetti ad un maggior ricambio.
Il dottor Lopez spiega: “La target-therapy si dirige in modo specifico contro un ‘bersaglio’ presente soltanto nelle cellule tumorali, o comunque con una maggiore espressione in queste rispetto alle cellule normali. L’azione più specifica di questi farmaci contro le cellule tumorali permette più spesso di limitarne gli effetti collaterali rispetto a quanto avviene con la chemioterapia, con notevole miglioramento della qualità della vita dei pazienti affetti da tumore. Ciononostante, questi farmaci ad azione ‘mirata’ non sono privi di effetti collaterali: possono infatti comparire reazioni di tipo allergico, manifestazioni cutanee, diarrea e altri disturbi”.
TERAPIE A BERSAGLIO MOLECOLARE: QUALI CAMPI DI AZIONE?
L’esempio più importante di target-therapy è rappresentato dal recettore HER2 per il carcinoma della mammella. “Questo recettore ha completamente rivoluzionato il trattamento di questa patologia con l’utilizzo di uno dei primi farmaci target, il trastuzumab”, afferma il dottor Lopez. “Successivamente altri target terapeutici sono stati studiati in altri tumori solidi: dai tumori del colon–retto (RAS), a quelli del polmone (EGFR, ALK, ROS), dal melanoma (B-RAF) ai tumori del rene (VEGF) e altri.
Per quanto riguarda l’oncologia ginecologica, e in particolare il tumore ovarico, l’identificazione di mutazioni a carico dei geni BRCA1 e BRCA2 ha aperto la strada a nuove terapie che hanno permesso di modificare la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale di queste pazienti.
Nonostante queste nuove possibilità terapeutiche, la cellula tumorale è dotata di una grande capacità di auto-adattamento, è capace di attivare vie alternative di crescita andando incontro a un processo definito di farmaco-resistenza”, afferma il dottor Lopez. “Tutto ciò spinge la ricerca sempre più in avanti nell’intento di identificare nuovi target cruciali per la crescita tumorale”.
TARGET-THERAPY: QUALI CRITICITÀ?
Per la scelta dell’approccio terapeutico mirato si eseguono dei test genetici. Questi test consentono di individuare le mutazioni del DNA presenti nelle cellule tumorali. Il dottor Lopez spiega: “I test attualmente in uso permettono di analizzare centinaia di geni. Questo consente di identificare target terapeutici e meccanismi di resistenza. Si tratta di test molto complessi che richiedono un grande lavoro di ottimizzazione, verifica e validazione. Alcune volte può capitare di non identificare alcuna alterazione target. Inoltre sono test molto costosi e non sono rimborsati dal Sistema Sanitario Nazionale”.
Il dottor Lopez continua: “Un’altra criticità è correlata con l’accessibilità alla terapia. Può succedere che, nel caso in cui il test identificasse una alterazione genetica considerata ‘driver’, non sempre i farmaci utilizzabili in quel caso specifico sono già disponibili e rimborsati, oppure sono disponibili, ma non registrati per la specifica indicazione (off-label) oppure possono essere in fase di sperimentazione clinica”.
In conclusione, l’estrema complessità della gestione e interpretazione del modello mutazionale richiede in maniera imprescindibile la collaborazione di diverse figure professionali. I “Molecular Tumor Board” sono costituiti da biologi molecolari, bioinformatici, patologi, radiologi oltre all’oncologo medico. Solo integrando le diverse competenze si potrà individuare la terapia più adeguata per il caso specifico.
TARGET-THERAPY: UNA NUOVA IMPORTANTE FRONTIERA NELL’ONCOLOGIA
Le terapie a bersaglio molecolare rappresentano quindi un importante passo avanti nella cura dei tumori e la ricerca clinica è ormai quasi esclusivamente orientata in questa direzione. “Il tentativo è quello di rendere una patologia letale in una malattia cronica, almeno fino a quando non la si potrà sconfiggere definitivamente”, conclude il dottor Lopez.
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